El segundo tramo, hasta Callao, es el mas espacioso, como corresponde a su antiguo diseño de bulevar. Desde el comienzo, con la apertura de la estación de metro de Gran Vía en 1919, fue un continuo ir y venir de gentes. Aquí, por ejemplo, se abrieron los primeros grandes almacenes de Madrid, Sepu (Sociedad Española de Precios Unicos), inaugurados en enero de 1934. Otros dos grandes almacenes, El Corte Ingles y Galerías Preciados, surgieron junto a la plaza de Callao. También se establecieron numerosas compañias de seguros, la mayoría propietarias de los edificios en que se ubicaban. A partir de los años cincuenta, con el auge del turismo y la instalación de numerosos hoteles, se produjo su época dorada, con la apertura de cafés, bares y salas de fiestas, como el famoso Pasapoga. También son de destacar, característica que comparte con el siguiente tramo, los edificios que se construyeron para albergar, de modo polivalente, salas de cine y teatro, como el
Palacio de la Música
Palacio de la Música o el
Cine Avenida
Cine Avenida. Durante los últimos años, en Gran Vía 25, próximo cruce con la Calle Montera, estuvo asimismo ubicada la emblemática tienda de Madrid Rock, una cadena de venta de música que se había convertido en un referente en la ciudad, y cuyo cierre estuvo rodeado de una fuerte y agria polémica.